2024年9月20日，昆明理工大学灵长类改革医学扣问院、省部共建非东谈主灵长类国度要点施行室、昆明理工大学人命科学与技艺学院陈永昌、季维智团队，与广州施行室、上海交通大学医学院从属新华病院等机构相助影音先锋下载，应用非东谈主灵长类疾病模子明白杜氏肌养分不良症（Duchenne muscular dystrophy，DMD）发病早期骨骼肌病理变化的关键机制，在Cell上发表题为Profound cellular defects attribute to muscular pathogenesis in rhesus monkey model of Duchenne muscular dystrophy的扣问论文。昆明理工大学陈永昌西宾、季维智院士和广州施行室胡苹扣问员为论文的共同通信作家。昆明理工大学灵长类改革医学扣问院博士生任帅伟、白绕仙、博士后郭文婷，上海交通大学医学院从属新华病院脊柱中心傅鑫副扣问员为论文的共同第一作家。

该扣问初度发现，在DMD的早期阶段，肌肉退化频频领先发挥时肌肉组织的微环境和细胞构成上，而这些变化主要触及单核细胞群，如免疫细胞（Immune cells）、成纤维/成脂肪祖细胞（Fibro-adipogenic progenitors， FAPs）和肌肉干细胞（Muscle stem cells， MuSCs）等。这些单核细胞的动态变化对疾病的推崇至关进犯。摆布单细胞测序技艺，扣问团队揭示了严重的细胞颓势是早期肌肉组织病变和再生很是的关键原因，并深远明白了该阶段肌肉组织中单核细胞的变化。

DMD是由法国精神病理学家Guillaume Duchenne初度报谈的一种进行性肌肉萎缩疾病，发病率约为1/3500。遗传学扣问发现，该疾病是由DMD基因突变导致抗肌萎缩卵白（dystrophin）缺失的一种X连锁隐性遗传病。患者主要为男孩，陆续在2-4岁开动出现走路摔跤等进行性肌肉无力症状，渐渐丧失行径才气，大多在20-30岁因心肺功能败落而牺牲。由于DMD起病隐退、病程漫长且枯竭灵验的救助药物，给患者家庭和社会带来了千里重的背负。

针对DMD的基因救助扣问在昔日数年中取得了权贵推崇，已有外显子逾越和轻细dystrophin卵白补充等药物上市，为患者带来了新的但愿。研讨词，现时已有的小鼠、狗、猪等动物模子无法着实地模拟DMD患者的病程推崇，酿成关于疾病推崇，色狗特等是疾病早期机制的认识仍超过有限。因此在临床应用中已经濒临着反作用大、疗效有限、适用限制狭小以及救助资本昂贵等挑战。为了找到更灵验的救助递次，亟需深远扣问DMD在各个疾病阶段的分子和细胞机制。

非东谈主灵长类在基因组序列、肌肉结构和功能、生理病理和滋长发育进度等方面与东谈主类高度同样影音先锋下载，是扣问DMD疾病发生发展进度的理思施作为物。昆明理工大学陈永昌、季维智团队自2014年以来在非东谈主灵长类基因剪辑和疾病模子构建方面不休取得系列杰出推崇，2015年在猴中初度收场了对DMD基因的剪辑。研讨词，受限于其时的技艺，取得的F0代多为嵌合体景色，难以呈现典型的疾病表型。过程近8年的尽力，团队告捷提拔了F1代DMD猴模子，其中雄性半合子突变个体顺应DMD基因型，并展现出与临床患者近似的推崇性病理变化。

基于DMD猴模子，陈永昌、季维智团队与胡苹团队将扣问要点领先放在了疾病早期的致病机理。由于这一阶段难以对DMD患者进行肌肉活检，且常用的DMD小鼠模子在发病进度和病理表型等方面与临床患者相反宏大，导致关于DMD发病早期的机制仍不超过了解。因此，深远明白DMD发病早期的分子和细胞内在变化，关于探索疾病进度的调控机制和征战早期救助决策具有进犯兴致。

扣问截至为DMD发病机制，特等是疾病早期的分子和细胞变化提供了新的主张。揭示了免疫、纤维化以及肌肉干细胞在DMD早期的动态变化，为早期侵扰和靶向救助提供了科学依据。免疫细胞的急剧加多使肌细胞的糊口环境恶化，指示禁止炎症反馈在DMD救助中至关进犯。此外，DMD猴模子泄漏FAPs纤维化不依赖于TGFβ通路，为新药研发提供了新的标的；更进犯的是，肌肉干细胞功能颓势导致了肌肉配置禁止，指示DMD是一种干细胞疾病，征战细胞救助或针对肌肉干细胞进行侵扰救助也许是明天扣问的进犯标的。

该扣问受到中国国度当然科学基金、国度要点研发规画、国度科技立异2030紧要花样、CSS花样、湛江东谈主才引进规画和云南省当然科学基金等项目的资助。

原文说合：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.08.041

供稿|灵长类改革医学扣问院

剪辑|菡萏

操办|新闻中心